Francesco Bagnaia arrancou bem e manteve a pole position, com Marc Márquez em segundo e Jorge Martín em terceiro. Álex Márquez caiu logo na primeira volta e Miguel Oliveira subiu a 16.º, que depois foi 15.º quando ultrapassou Fabio Di Giannantonio. Na segunda volta, Jorge Martín ultrapassou Marc Márquez e subiu a segundo, com Jack Miller a passar para quinto às custas de Marco Bezzecchi.
À medida que a corrida começava, também começava a chover em Mugello, com a direção de corrida a autorizar a mudança para motos de chuva, se os pilotos assim desejassem. Enquanto isso não acontecia, Jorge Martín passava para a frente da prova, relegando Bagnaia para segundo. Apesar dos problemas no ombro, Miguel Oliveira anotou a volta mais rápida da corrida na segunda volta, na 13.ª posição. Mais à frente, Brad Binder era obrigado a fazer uma long lap pelo incidente que levou ao abandono de Álex Márquez.
A oito voltas do fim, Bagnaia voltou ao ataque e aproveitou a travagem tardia de Martín para o ultrapassar. Álex Rins caía pouco depois, permitindo a Miguel Oliveira subir ao 12.º posto, que passou depois a ser 11.º, à frente de Maverick Viñales. Nesta fase, a chuva não era suficiente para levar os pilotos a trocarem de moto. Na frente, Bagnaia tinha um novo rival com que se preocupar, uma vez que Marco Bezzecchi tinha ultrapassado Jorge Martín e subido ao segundo posto. Johann Zarco seguia em quarto, com Luca Marini em quinto, Miller em sexto e Marc Márquez a cair ao sétimo lugar.
Brad Binder, depois de cumprir a long lap, entrou ao ataque nas últimas cinco voltas, ultrapassando Miguel Oliveira a quatro voltas do fim, com o português a descer a 12.º. Bagnaia procurava manter a vantagem para Bezzecchi (cerca de meio segundo), com as motos da Pramac também na luta pela vitória.
Mas Bagnaia conseguiu manter uma vantagem suficiente para entrar na última volta sem sofrer ataques de Bezzecchi, com o campeão do mundo a vencer e a aumentar para quatro pontos a vantagem sobre o seu compatriota no campeonato. Jorge Martín terminou em terceiro, à frente de Zarco, com Marini em quinto, Miller em sexto, Márquez em sétimo, Espargaró em oitavo e Bastianini em nono, no último lugar pontuável, depois de levar a melhor na batalha com Fabio Quartararo na última volta. Miguel Oliveira, apesar das limitações físicas, fez uma corrida positiva, terminando em 12.º.
