A aventura da Ducati no MotoGP inicou-se em 2002, no Grande Prémio de Itália que decorreu em Mugello, quando a moto foi revelada pela primeira vez. Mas a estreia competitiva aconteceria apenas na temporada seguinte, em 2003, com a dupla Loris Capirossi/Troy Bayliss aos comandos da primeira Desmosedeci. Desde então a marca de Borgo Panigale somou 32 vitórias: 23 para Casey Stoner, sete para Loris Capirossi, uma para Troy Bayliss, e uma para Andrea Iannone, que finalmente interrompeu o hiato que marcava a equipa até a saída de Stoner para a Honda.
Logo em 2003, Loris Capirossi abriu o ano com um pódio no Japão, conquistando a primeira vitória da equipa pouco depois, no Grande Prémio da Catalunha. O piloto italiano terminaria o campeonato em quarto, enquanto Bayliss seria sexto. Já a Ducati fechava o ano com o segundo lugar dos construtores. 2004 foi menos positivo, com a moto pouco competitiva, embora os dois pilotos concluíssem o ano no pódio, enquanto 2005 viria a chegada de Carlos Checa à equipa e a entrada da Bridgestone como fornecedora de pilotos. Capirossi venceu por duas vezes em Motegi e Sepang, ao passo que Checa somou dois pódios. Em 2006, nova mexida com a entrada de Sete Gibernau para o lugar do compatriota, mas as vitórias, uma vez mais, surgiram por intermédio de Capirossi, que venceu a primeira corrida em Jerez e logo depois obteve um pódio no Qatar. Uma colisão entre os dois pilotos no Grande Prémio da Catalunha provocaria lesões graves, com a entrada de Alex Hoffman enquanto Capirossi recuperava, ao passo que Gibernau fazia o melhor que podia. Na última prova do ano, o espanhol teve mesmo que ficar de fora da última ronda, em Valência, com a Ducati a chamar Bayliss, acabadinho de se sagrar campeão do Mundo de Superbikes. O australiano fez um regresso impressionante, vencendo a corrida e festejando a sua primeira vitória no MotoGP, enquanto Capirossi terminou em segundo para dar à equipa a sua primeira dobradinha.
Com a mudanças das regras em 2007 e a contratação de um endiabrado Stoner, a Ducati viveria o melhor período da sua história: até 2010, foram 31 vitórias e dois campeonatos do mundo (um de pilotos e um de construtores, conquistados nesse ano). Entraram Marco Melandri e Nicky Hayden como pilotos titulares para fazer companhia ao australiano, mas ninguém parecia conseguir domar a Desmosedeci além de Stoner. Tal continou a verificar-se nos anos seguintes, apesar da entrada de Valentino Rossi na equipa, de 2011 a 2012, com apenas três pódios como resultados de registo.
Em 2013, Hayden recebe a companhia de Andrea Dovizioso. No ano seguinte o italiano fica a comandar a equipa com a ajuda de Cal Crutchlow, até que o ‘maníaco’ Andrea Dovizioso entra na estrutura em 2015. Com um desenho totalmente novo da Desmosedeci por Gigi Dall’Igna, um efeito também da compra da companhia por parte da Audi, a moto rapidamente começou a demonstrar melhorias e a poder ser conduzida por todos, ao contrário do que acontecia antigamente. Em 2016, num momento em que está de saída para a Suzuki, libertando espaço para entrada do campeão do mundo Jorge Lorenzo, Andrea Iannone finalmente devolveu a Ducati aos triunfos, seis anos após o último.
