Mugello recebeu o MotoGP para o Grande Prémio de Itália em 2021 e esta corrida revelou-se importante para o desfecho do campeonato entre Fabio Quartararo e Francesco Bagnaia.
Quartararo começou na pole e perseguia a sua terceira vitória da temporada, enquanto Bagnaia procurava a primeira. A vantagem pertencia ao italiano até que caiu na segunda volta. Quartararo não deu hipóteses a partir daí e conseguiu mesmo mais uma vitória.
Atrás dele, a luta pelo segundo lugar viu Miguel Oliveira alcançar o seu primeiro pódio da época (e o primeiro da KTM), com Joan Mir a ser terceiro e a regressar também ele aos pódios. O fim de semana ficou também marcado pela morte de Jason Dupasquier, depois de um acidente no Moto3.
Remy Gardner vencia na Moto2 e Dennis Foggia na Moto3, num dia triste para o motociclismo devido ao desaparecimento de Dupasquier.
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Após 6 provas Fabio Quartararo começava a distanciar-se no comando do campeonato, com 24 pontos de vantagem sobre o segundo classificado Johann Zarco. Pecco Bagnaia descia a terceiro e Miguel Oliveira subia a décimo.
